Imunitní systém člověka

Imunitní systém člověka zajišťuje obranu lidského organismu před různými parazitickými organismy (bakterie, viry, houby, parazitičtí červi a prvoci atd.). Imunitní reakce je reakce organismu na přítomnost antigenu - chemická nebo tělísková struktura vyvolávající imunitní reakci. Může jím být cizorodý patogen, nebo i buňky vlastního organismu, jak je tomu při některých autoimunitních onemocněních. Jako antigenní výbava se označují i systémy krevních skupin, jako je systém AB0 nebo Rh.

Imunitu můžeme dělit jednak podle doby nástupu a specifičnosti (Specifická X Nespecifická imunita) a hlavního efektorového mechanizmu (Protilátková X Buněčná imunita).

Buněčnou složku imunity tvoří bílé krvinky - neboli leukocyty. Průměrné množství leukocytů u dospělého člověka je 4-9.10⁹/l krve a to u obou pohlaví. Zvýšený počet může signalizovat infekční onemocnění. Znatelně vyšší počet leukocytů najdeme u novorozenců. Obecnou vlastností bílých krvinek je schopnost vystupovat z krevního řečiště (kde se normálně nacházejí a cirkulují) do tkání, kde se uplatňují. Tato schopnost se označuje jako diapedéza.

Protilátkovou složku imunity zajišťují protilátky - imunoglobuliny (viz dále).

Pokud mluvíme o imunitním systému, nesmíme zapomenout na lymfatické tkáně a orgány, které vytváří s leukocyty a protilátky komplexně-funkční celek. Jako primární lymfatické orgány označujeme takové, ve kterých dochází ke vzniku a vývoji bílých krvinek - u člověka jde o kostní dřeň a brzlík (thymus). Sekundární lymfatické orgány (lymfatické uzliny, krční a nosní mandle, slezina či lymfatická tkáň střev a žaludku) jsou potom lokalizovány různě po těle a slouží jako "strážní stanice" - neboť jimi protéká lymfa (lymfatické uzliny) respektive krev (v případě sleziny) - případné patogeny jsou tak přímo vystaveny účinkům buněk specifické i nespecifické imunity, které tvoří převážnou část hmoty těchto orgánů.

Nespecifická imunita

Jedná se o imunitu neadaptivní, je vrozená a její mechanismy mohou být v případě infekce použity okamžitě. Jedná se především o různé mechanické zábrany (pokožka, řasinky v nose), imunitu sliznic (hlen, přítomnost symbiotických bakterií), zvyšování tělesné teploty (pyrogeny), přítomnost baktericidních látek v některých tělních tekutinách (slzy, sliny, žaludeční šťávy - HCl), aktivace komplementu (skupina proteinů z krevního séra) a především schopnost fagocytózy (pohlcování cizorodých částic) některých bílých krvinek (makrofágy, a neutrofilní granulocyty).

Mimo některé leukocyty se na nespecifické imunitě nejvíce podílí následující faktory:

• Přirozené bariéry - neporušený povrch kůže a sliznic brání v průniku patogenních organismů hlouběji do organismu. Může být různými způsoby porušena - například infekce otevřené rány nebo přenos patogenů při poštípání komárem nebo klíštětem.
• Nepříznivé prostředí - souvislá vrstva hlenu na sliznicích zabraňuje adhezi (přilnutí) patogenních virů a bakterií. Pohybem řasinek (například u buněk výstelky dýchacích cest) mohou být zachycené patogeny dokonce odklízeny pryč. Uchycení patogenních bakterií může bránit i fyziologická flóra ("přátelské bakterie"), neboť jejich přítomnost nedovolí přichycení bakterií patogenních (není pro ně místo).
  
  Fyziologická flóra ve vagině ženy (Döderleinův laktobacil) vytváří kyselé pH (kyselina mléčná), které je pro většinu potenciálních patogenů nevhodné.
  
  Přirozeným baktericidním (bakterie smrtícím) účinkem působí enzym lysozym, který je obsažen ve slinách a slzách; kyselina chlorovodíková (HCl) ze žaludku je schopná zlikvidovat řadu bakterií i obalených virů.
• Zánět a pyrogeny - Zánět je nespecifická reakce organismu na poškození škodlivinou (nemusí se jednat pouze o bakterii či virus). Účastní se ho různé leukocyty i jiné buňky a celá řada chemických látek (hodně z nich jsou tzv. cytokiny - viz dále). Zánět se typicky projevuje bolestí - začervenáním - zvýšením teploty - otokem - poškozením funkce (dolor - rubor - calor - tumor - functio laesa)
  
  Pyrogeny jsou látky produkované buď přímo organizmem (opět jde o různé cytokiny) nebo mohou být například i bakteriálního původu. Jejich působením dochází k nastavení optimální tělesné teploty na vyšší teplotu, než je obvyklé (to se navenek projevuje zvýšenou teplotou nebo dokonce horečkou) - zvýšení teploty má za úkol zabránit dalšímu množení patogenních mikroorganismů. Jakmile účinek pyrogenů ustane, dojde opět ke snížení tělesné teploty (což se projevuje například pocením).
• Komplement - komplement je soubor bílkovin z krevní plazmy, který může být aktivován komplexy antigenu a protilátky nebo třeba specifickými povrchovými znaky některých bakterií. Aktivovaný komplex komplementových bílkovin má lytický účinek na cytoplazmatickou membránu, do které vytváří póry (účinkuje tak na různé - především gramnegativní bakterie, obalené viry nebo i tělu vlastní buňky při některých autoimunitních onemocněních). Mimo to mají některé komplementové bílkoviny chemotaktický a opsonizační účinek - obojí viz níže.

Mezi leukocyty, které se podílejí na nespecifické imunitě, patří bílé krvinky s charakteristickými granuly (granulocyty - patří sem neutrofilní, eosinofilní a bazofilní granulocyty) a buňky bez zřetelných granul (agranulocyty - mezi ně patří především monocyty a tkáňové makrofágy a speciální lymfocyty - NK buňky).

• Neutrofilní granulocyty - jejich granula se zřetelně nebarví ani eosinofilními ani bazofilními barvivy. Jedná se o buňky, jejichž hlavní úlohou je fagocytóza cizorodého materiálu (v průběhu fagocytózy bílá krvinka cizorodou částici obklopí svými výběžky, následně pohltí a zlikviduje pomocí účinných enzymů). Fagocytóza je významný mechanizmus nespecifické imunity, který může fungovat i bez protilátek. Nicméně pokud je cizorodá částice obklopena specifickými protilátkami nebo částmi komplementu, je jejich pohlcení usnadněno. Tomuto specifickému obalení se říká opsonizace.
  
  Další významnou vlastností neutrofilních granulocytů je schopnost reagovat na koncentraci určitých látek bakteriálního nebo vlastního původu. Neutrofily mají schopnost migrovat k místu s největší koncentrací těchto látek. Tento proces "nalákávání" neutrofilů se označuje jako chemotaxe. Chemotaktický účinek mají různé molekuly bakteriální původu, některé cytokiny nebo určité části komplementu.
  
  Neutrofilní granulocyty mohou fagocytovat pouze jednou, potom buňka zahyne. Je jich nejvíce ze všech granulocytů i ze všech bílých krvinek. Vytéká-li z rány hnis - je tento tvořen především mrtvými neutrofily.
• Eozinofilní granulocyty - jejich granula se barví červeně eozinofilními barvivy. Stejně jako neutrofilní granulocyty mají schopnost fagocytózy, není to však jejich hlavní úloha. Tou je obrana proti různým parazitárním (prvoci, tasemnice, hlístice) onemocněním, proti kterým bojují eosinofily enzymy ze svých granul. Dále se eozinofily uplatňují při alergických reakcích - jejich množství se u alergií může znatelně zvyšovat.
• Bazofilní granulocyty - jsou nejméně četné ze všech granulocytů i bílých krvinek. Jejich granula se barví bazofilními barvivy temně modře až modrofialově. Jejich granula obsahují především heparin a histamin, což jsou látky účastnící se především zánětlivé odpovědi a alergických reakcí. Teoreticky jsou schopné i fagocytovat.
  
  Žírné buňky (heparinocyty, mastocyty) jsou jakousi obdobou bazofilních granulocytů, která se vyskytuje v tkáních a pojivu. Stejně jako bazofilní granulocyty obsahují heparin a histamin.

• Monocyty a makrofágy - Monocyty jsou největší ze všech leukocytů. Jsou to opět fagocytující buňky jako neutrofily, oproti nim však mohou fagocytovat opětovaně a mají rozsáhlejší "arzenál" látek, kterým mohou degradovat pohlcený materiál (proto se jim občas říká profesionální fagocyty). Monocyty vycestovávají z krevního řečiště, kde vyzrávají ve své aktivní formy - tkáňové makrofágy. Takové makrofágy najdeme například v játrech, v plicích, ve slezině nebo v kůži (jako tzv. dendritické buňky).
• NK-buňky - Patří do nespecifické imunity, ale budou probrány níže spolu s lymfocyty.

Specifická imunita

Tato část imunitního systému je zajišťována lymfocyty, které dělíme na dvě skupiny - a to sice B-lymfocyty a T-lymfocyty. Specifická imunita nastupuje později než imunita nespecifická. Specifická se jí říká proto, neboť buňky specifické imunity specificky rozeznávají antigeny, které nejsou tělu vlastní. Rychlost a efektivnost specifické imunity je (na rozdíl od nespecifické imunity) závislá na tom, po kolikáté se imunitní systém s konkrétním antigenem setkává.

Nutno podotknout, že celá problematika specifické imunitní odpovědi je velice složitá a její detailní popsání by si vyžádalo celé takovéto stránky. Následující text je proto zjednodušený a zkrácený.

Buňky lidského těla jsou vybaveny různými antigeny. Jsou to určité látky, nejčastěji glykoproteinové povahy, které vyčnívají z buněčné membrány do okolí (srovnejte s kapitolou - krevní skupiny). Hlavní antigenní systém se označuje jako MHC (Major Histocompatibility Complex) – hlavní histokompatibilní komplex; v případě člověka se používá také označení HLA (Human Leukocyte Antigens). Existují dva základní druhy MHC glykoproteinových antigenů - MHC I (které se dělí ještě na klasické a neklasické) a MHC II. Komplex genů, který MHC I a II kóduje, se nachází na krátkém raménku 6. chromozomu.

MHC antigeny I. třídy se vyskytují na všech buňkách těla. V lidské populaci se vyskytuje řada alelických variant MHC I genů, které se mohou navzájem kombinovat, z čehož plyne ohromná rozmanitost antigenních systémů u různých lidí (proto je tak obtížné nalézt vhodné dárce například při transplantacích). Pro daného člověka je však antigenní systém MHC I již neměnný a imunokompetentní buňky jej považují za standard (tělu vlastní buňky nevyvolávají imunitní odpověď). Ovšem v případě nádorových nebo virem infikovaných buněk mohou být MHC I antigeny pozměněny, nebo dokonce chybět. Takové buňky jsou rozpoznávány jako tělu cizí a spouštějí specifickou imunitní odpověď (viz dále).

MHC antigeny II. třídy nemají všechny buňky v těle. Mají je speciální buňky, které označujeme jako antigen prezentující buňky (APC). Jak již název napovídá, jedná se o buňky, které nějakým způsobem předkládají antigen imunitnímu systému. To umí například makrofágy nebo ony zmiňované dendritické buňky. Jak jsme si již řekli, tyto buňky mohou opakovaně fagocytovat a tento fagocytovaný materiál destruovat pomocí své bohaté enzymové výbavy. Některé částečky pohlcených a degradovaných antigenů jsou následně fagocytující buňkou využity při syntéze MHC II. Výsledný MHC II antigen, který je umístěn do cytoplazmatické membrány fygocytující buňky, tak předkládá příslušným imunokompetentním buňkám "vzorek" antigenní struktury patogenního mikroorganismu, který napadl lidský organismus.

Proto jsou zapotřebí obě třídy MHC antigenů. Zatímco první třída slouží jako identifikace tělu vlastních buněk, přesná komformace antigenů druhé třídy se mění na základě fagocytovaného materiálu a nemusí být (a také není) vždy stejná. MHC I antigeny jsou rozpoznávány cytotoxickými T-lymfocyty a MHC II antigeny jsou rozpoznávány pomocnými T-lymfocyty.

Lymfocyty

Lymfocyty jsou buňky specifické imunity. Dělíme je na T-lymfocyty (tyto lymfocyty po vzniku v kostní dřeni putují do brzlíku (thymus - odtud T-lymfocyty) a B-lymfocyty (u ptáků se stěhují do kloakálního výběžku zvaného Fabriciova bursa - odtud B-lymfocyty). T lymfocyty dále dělíme na cytotoxické T - lymfocyty (T_C) a pomocné T - lymfocyty (T_h). Dále sem patří i výše zmiňované NK (Natural Killers) buňky.

• Cytotoxické T-lymfocyty - Základní receptor T buněk TCR je stejný pro cytotoxické i pomocné T-lymfocyty. Pro rozpoznání MHC antigenu správné třídy jsou důležité tzv. koreceptory. V případě Cytotoxických T-lymfocytů jde o CD8 koreceptor, díky ktrému T_C rozeznávají MHC I. Pokud má buňka MHC I antigen pozměněný (virem infikovaná nebo nádorová buňka), má T_C buňka prostředky (perforiny a granzymy) k usmrcení buňky tím, že navodí apoptózu.
• Pomocné T-lymfocyty - Jejich koreceptorem je CD4 (tento receptor specificky rozeznává virus HIV, který napadá právě T_h lymfocyty), díky kterému mohou T_h lymfocyty rozpoznávat MHC II antigeny na antigen prezentujících buňkách. Díky tomuto rozpoznání mohou T_h lymfocyty usměrňovat imunitní odpověď a aktivovat další buňky imunitního systému. První podtyp T_h lymfocytů - T_h1 lymfocyty aktivují makrofágy (aktivované makrofágy účinněji likvidují fagocytovaný materiál); T_h2 lymfocyty aktivují B-lymfocyty (viz dále) k tvorbě příslušných specifických protilátek. Role T_h lymfocytů je velmi důležitá, o čemž svědčí příznaky syndromu AIDS, neboť virus HIV napadá právě T_h lymfocyty a snižuje jejich počty.
• B-lymfocyty - Zajišťují imunitu založenou na protilátkách - imunoglobulinech (detailnější popis - viz níže). I jejich hlavní receptor - BCR je membránově vázaná protilátka (třídy IgD nebo IgM). Aktivace B-lymfocytu probíhá buď po navázání antigenu na membránový receptor (BCR) nebo (a v tomto případě jde o účinnější stimulaci) pomocí T_h2 lymfocytu, který předtím rozeznal antigen na antigen prezentující buňce. Po aktivaci se B - lymfocyty pomnoží, většina se jich diferencuje na plazmatické buňky, které začnou produkovat velké množství protilátek; vytvoří se ovšem také určité množství paměťových buněk, které urychlí protilátkovou imunitní odpověď při příštím setkání se stejným antigenem.
• NK buňky - Vypadají jako velké lymfocyty s četnými granuly, postrádají však klasické receptory TCR i BCR. Jsou však schopné rozeznávat buňky, které nemají (nebo mají velmi málo) MHC I antigeny ve své membráně (Jedná se o některé nádorové nebo virem infikované buňky, které se tímto "maskují" před T_c lymfocyty). Po rozpoznání takovéto buňky NK buňka tuto buňku zahubí, podobným způsobem, jako to dělají T_c lymfocyty - proto označení NK buněk - přirození zabíječi. Nutno podotknout, že tento mechanismus patří spíše do nespecifické imunity.

Primární a sekundární imunitní odpověď

Primární imunitní odpověď nastává, pokud se organismus setkává s konkrétním antigenem poprvé. Po prodělané infekci však v organismu zůstávají paměťové buňky (diferencují se z B i T-lymfocytů). Proto je při opakované infekci tím samým antigenem potřebná kratší doba k rozvinutí plnohodnotné imunitní odpovědi, neboť imunitní systém "má náskok". Tohoto faktu se využívá při aktivní imunizaci, které dosahujeme vakcinací, čili očkováním (aktivní imunizací také označujeme prodělání příslušné choroby). Princip vakcinace je založen na podání látky s mrtvým nebo oslabeným mikroorganismem (nebo jen jeho částí), na kterou organismus odpoví imunitní reakcí, při které dojde ke vzniku protilátek a oněch paměťových buněk. Důležitými předpoklady pro očkovací látky je fakt, že jejich podání nesmí způsobit onemocnění, ale zároveň podaná látka musí být dostatečně tzv. imunogenní, aby se protilátky a paměťové buňky vůbec vytvořily.

Imunoglobuliny

Imunoglobuliny jsou proteiny s globulární terciální strukturou. Existuje jich 5 základních typů, do kterých se rozdělují podle svého těžkého řetězce. Základní stavba - dva lehké řetězce a dva těžké řetězce spojené disulfidickými (S-S) můstky je však u všech typů stejná. Těžké řetězce mohou být typu alfa (α), delta (δ), epsilon (ε), gamma (γ) nebo mí (μ). Lehké řetězce mohou být dvou typů - kappa (κ) a lambda (λ). Podle těžkého řetězce tedy rozlišujeme IgA, IgD, IgE, IgG a IgM. Každá molekula imunoglobulinu má oba těžké i oba lehké řetězce vždy stejné. O antigenní specifitě protilátek (o tom, jaké bude mít prostorové uspořádání a jaké bude tím pádem rozpoznávat antigeny) se rozhodne během vývoje B - lymfocytu, stejně jako o tom, jestli bude mít kappa nebo lambda lehké řetězce. Co se týče typů protilátek - nejdříve jsou B - lymfocytem produkovány protilátky třídy IgM, teprve později po další stimulaci dojde k produkci dalších typů (třeba IgG).

Obecnou schopností protilátek je vázat se svými vazebnými místy (epitopy) na vazebná místa antigenu (paratopy). Tato vazba epitop - paratop může být různě silná; jeden epitop může rozeznávat mnoho různých protilátek a jeden antigen může mít mnoho různých epitopů. Vazba protilátky na antigen usnadní jeho fagocytózu (opsonizace), případně může tato vazba antigen rovnou inaktivovat. Významná je například inaktivace různých toxických látek pomocí "obalení" protilátkami (naříklad u tetanového nebo jiných bakteriálních toxinů). Některé typy protilátek umí aktivovat komplement (viz výše).

Pasivní imunizace je proces, při kterém do těla dodáváme již hotové protilátky proti určitému antigenu. Využívá se například v terapii různých onemocnění způsobených toxiny (tetanus, botulismus), kdy podáváme séra s protilátkami, která mají za úkol vyvázat molekuly toxinu a zneutralizovat je.

• IgA - Vysyktuje se v sekretech (slzy, sliny) a účastní se slizniční imunity. Sekreční forma je monomer (1 molekula imunoglobulinu), slizniční forma je dimer (2 molekuly spojené dohtomady)
• IgD - Tvoří membránový receptor B - lymfocytů (BCR)
• IgE - Uplatňuje se při alergických reakcích a v imunitních reakcích zaměřených na parazity
• IgG - Nejhojnější forma v séru; prostupuje placentou
• IgM - Vyskytuje se ve formě pentameru (5 molekul Ig spojených dohromady); je to imunoglobulin časné protilátkové odpovědi

Genetická kontrola imunitní odpovědi

Genetika hraje obrovskou úlohu při regulaci imunitní odpovědi. Zatímco nespecifické imunitní mechanismy jsou relativně jednotvárné a jsou vytavěny tak, aby nemohly ublížit vlastnímu organismu; musí být specifická imunita pod přísnou kontrolou, aby imunokompetentní buňky přesně rozlišovaly cizí od vlastního a aby byly schopné rozeznat co nejvíce cizích antigenů.

Těžký řetězec imunoglobulinu je kódován komplexem genů na 14q. Jedná se o velikou oblast, ve které se nachází řad variabilních (V), diverzifikačních (D), spojovacích (J) a konstantních úseků (C). Takzvaná VDJ rekombinace (přeskupení, či rearrangement) odpovídá změnám na somatické úrovni, kdy je zachován pouze jeden V segment, D segment a J segment (k vystřižení mezi VDJ dochází na úrovni DNA, úsek mezi J a C je vystřižen na úrovni mRNA). Typ konstantního řetězce je určován konstantním - C úsekem. Jelikož nejblíže úseku J je po VDJ rekombinaci Cμ - tvoří se nejdříve IgM. Teprve později dochází pod vlivem určitých cytokinů k tzv. izotypovému přesmyku, během kterého jsou vyštěpeny určité konstantní úseky (B - lymfocyt tak může produkovat jiný typ imunoglobulinu než IgM, například IgG).

Podobným stylem jako rekombinace u těžkého řetězce dochází k rekombinaci i u lehkých řetězců (zde jde pouze o VJ rekombinaci - nejsou zde diverzifikační úseky). Imunoglobulin má buď oba lehké řetězce kappa (genový komplex na 2q) nebo oba lambda (genový komplex na 22q) - nikdy nemá jeden kappa a druhý lambda.

Po úspěšné V(D)J rekombinaci na jednom chromozomu se tento stane pro vyvíjející se B - lymfocyt standardem a exprese komplexu na druhém homologním chromozomu se potlačí - alelická exkluze. Pokud je rekombinace na prvním chromozomu neúspěšná (netvoří se funkční produkt) - pokračuje se s rekombinací na druhém chromozomu. Je-li i tato rekombinace neúspěšná - B - lymfocyt hyne apoptózou (v případě lehkých řetězců se nejprve zkouší rekombinace řetězců kappa, následně i lambda).

Co je důležité - je zamezit existenci autoreaktivních B - lymfocytů, které by produkovaly protilátky proti vlastním tkáním. Proto B - lymfocyty, které se v kostní dřeni vážou na okolní tkáně - jsou autoreaktivní, hynou řízenou apoptózou.

Pokud vezme v potaz všechny možné kombinace úseků v lehkém i těžkém řetězci, zjistíme, jaké obrovské množství výsledných struktur imunoglobulínové molekuly nám může vzniknout. To je velmi žádoucí, neboť každá molekula (která by samozřejmě neměla být autoreaktivní) může být klíčová pro rozpoznání příštího, zcela i nového antigenu. Podobná rozmanitost je velmi žádoucí i u TCR - viz dále.

TCR - receptor T - lymfocytů je složen vždy ze dvou podjednotek (alfa-beta nebo gama-delta). Tyto jednotky jsou kódovány komplexem genů, který je podobný komplexu genů pro imunoglobulinové řetězce. Komplex genů pro podjednotku alfa leží na 14q, beta na 7q a gama na 7p. Komplex genů podjednotky delta leží uprostřed komplexu podjednotky alfa. I zde dochází k přeskupování a vystřihávání mezi V, J, D a C řetězci, aby na konci byla hotová TCR molekula, která bude pro vyvíjející se T - lymfocyt typická a jediná. I zde dochází k likvidaci takových T - lymfocytů, které buď nejsou schopny rozeznávat MHC molekuly vůbec, nebo naopak reagují i s molekulami tělu vlastními (existuje i teorie jakési "školky" pro vyvíjející se lymfocyty, kde je lymfocytům předkládána řada "ukázek" vlastních antigenů (i takových, se kterými by se v primárních lymfatických orgánech normálně nesetkaly); každá autoreaktivita je "odměněna" silným proapoptotickým signálem.

Pokud regulační úloha nějakým způsobem selže - například díky mutacím v DNA - dochází k různě závažným autoimunitním nebo imunodeficitním stavům - srovnej genetické poruchy imunity.

Cytokiny a interleukiny

Bavíme-li se o imunitním systému - nesmíme zapomenout na interleukiny, či přímo na cytokiny. Interleukiny je označení pro malé signální molekuly produkované různými leukocyty; označení cytokiny je širší a mimo interleukiny sem patří i produkty jiných buněk než bílých krvinek, například endotelu. Informační kaskády, řízené cytokiny a jejich receptory, jsou esenciální pro regulaci imunitní odpovědi i vývoje leukocytů, reakce endotelu a okolních buněk nebo i rpo reakci systémovou. Uveďme si několik málo příkladů cytokinů:

• Prozánětlivé a pyrogenní: IL-1, IL-6, TNFα
• Protizánětlivé: IL-4, IL-10, TGFβ
• Chemotaktické: IL-8
• Aktivující makrofágy: IFNγ
• Protivirové interferony: IFNα, IFNβ
• Zúčastněné v krvetvorbě a diferenciaci krevních elemntů: IL-2, IL-3, IL-7, erytropoetin, G-CSF, M-CSF, GM-CSF

CD molekuly

Systém CD (z Cluster of differentiation) molekul popisuje membránové struktury leukocytů. Jejich seznam je stále upravován aktuální verzi najdete například zde: http://www.exactantigen.com/review/cd.html.