Geneticky podmíněné choroby

Monogenní genetické choroby jsou důsledkem mutací, jejich ovlivnění vnějším prostředím bývá minimální. Databáze OMIM (Online Mendelian inheritance in man), přístupná na adrese http://www.omim.org/, obsahuje v současnosti přes 5000 popsaných monogenních chorob.

Samotná podstata genetických chorob může být různá. V některých případech metabolických chorob je na vině nedostatek enzymu, který katalyzuje určitou metabolickou dráhu (případ klasických metabolických chorob jako jsou fenylketonurie nebo galaktosemie). V jiných případech může být na vině porucha syntézy strukturní částice buňky (např. membránových kanálů u cystické fibrózy nebo membránových receptorů u familiérní hypercholesterolemie) nebo je poškozena syntéza strukturního proteinu, což se dotýká celých tkáňových systémů (osteogenesis imperfecta, svalové dystrofie). Často lze následek deficitu produktu mutovaného genu odvodit logicky (mutace v genech pro syntézu globinových řetězců způsobují příslušné hemoglobinopatie; nedostatek některých srážecích faktorů způsobuje hemofilii atd.).

Je třeba si uvědomit, že ne vždy negativně působí deficit produktu, ale díky mutaci se může syntetizovat pozměněný produkt, který může mít mnohem negativnější vliv, než jeho samotný nedostatek. V potaz je také nutno brát všechny biochemické a fyziologické interakce, které se týkají sledovaného produktu.

Choroby autozomálně recesivně dědičné

Fenylketonurie: (PKU, Hyperfenylalaninémie, Föllingova nemoc, fenylketonurická oligofrenie) Vrozená porucha metabolismu aminokyseliny fenylalaninu (nelze nasyntetizovat příslušný enzym - fenylalaninhydroxylasu), který nemůže být přeměněn na tyrosin, a tudíž jeho hladina v krvi stoupá a odbourává se na jiné produkty (kyselina fenylmléčná, fenylpyrohroznová a fenyloctová). To vede k poškozování CNS a následné mentální zaostalosti. U postižených jedinců musí být dodržována přísná dieta, potom je onemocnění relativně bezproblémové. Neléčené onemocnění může CNS způsobit těžké defekty. Existují i varianty způsobené deficitem jiných enzymů, nebo lehčí varianty s částečně zachovanou enzymovou aktivitou. Matky i s lehčí formou onemocnění musí během těhotenství dietu přísně dodržovat, jinak hrozí poškození vývoje plodu. Výskyt onemocnění v populaci je asi 1 : 10000.
Dědičnost - autozomálně recesivní

Galaktosemie: Chybí enzym pro trávení galaktosy (často Galaktosa-1-fosfáturidyltransferasa), která se hromadí v organismu a alternativní cestou se metabolizuje na galaktitol. Ten působí toxicky na játra, mozek (vznik mentální retardace), ledviny a oční čočky a může vést k jejich poškození až slepotě. Neléčené onemocnění vede až ke smrti jedince. Galaktosa je mléčný cukr a proto musí být nemoc u novorozenců rychle diagnostikována a jako terapie nasazena bezmléčná dieta. Výskyt asi 1 : 60000.
Dědičnost - autozomálně recesivní

Cystická fibrosa: Viníkem choroby je mutace CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) genu, díky které je kódován vadný protein, a ten způsobí nefunkčnost membránových iontových kanálů v postižených buňkách. Jde o jedno z nejčastějších autozomálně recesivních onemocnění člověka (asi 1 : 2500). Postihuje žlázy s vnitřní sekrecí (pankreas, játra). V plicích se navíc tvoří vazký hlen, vedoucí k respiračním potížím. Sekundární infekce dýchacích cest může vést až k vážnému poškození plic, i smrti. Ucpávání žlučovodů zase vede k poruchám trávení. U postižených žen je plodnost snížená, muži bývají neplodní.

Dědičnost - autozomálně recesivní

Leprechaunismus: (Syndrom Donohue, Dysendokrinismus) Velmi vzácné onemocnění, poprvé popsáno v roce 1954. Postižení mají silné rty, velká ústa, vyhublý obličej s "groteskním" výrazem. Dále byly popsány zvětšené pohlavní orgány, psychomotorická retardace a hyperinzulinemie. Většina postižených umírá v prvních měsících (až letech) života.
Dědičnost - autozomálně recesivní

Friedreichova ataxie: Patří mezi onemocnění vyvolaná zmnožením trinukleotidových repetic (vyvolaná dynamickými mutacemi). Projevem je ataxie - poškozená je koordinace motorických pohybů, snížená je funkce šlachových a vřeténkových reflexů a některých částí sensitivity. Ztížená je i řeč.

Dědičnost - autozomálně recesivní

Obrázek 1 - Schéma autozomálně-recesivní dědičnosti

Choroby autozomálně dominantně dědičné

Familiární hypercholesterolemie: Způsobena mutací genu, kódujícího membránový receptor pro LDL (low density lipoproteins). LDL jsou skupina lipoproteinů, která transportuje většinu cholesterolu. Při absenci membránových receptorů pro LDL dochází ke kumulaci LDL a cholesterolu v krevním řečišti a poškozování cév. Postižení jedinci mají mnohem vyšší riziko vzniku infarktu myokardu, než zbytek populace. Většinu postižených jedinců tvoří heterozygoti, homozygoti pro mutovanou alelu jsou obzvláště těžce postiženi.
Dědičnost - autozomálně dominantní (neúplná dominance)

Syndaktylie, polydaktylie: Srůst, respektive znásobení několika prstových článků. Onemocnění je relativně časté, ale dá se velmi dobře řešit chirurgickou cestou v raném věku.
Dědičnost - autozomálně dominantní nebo dle příslušného asociovaného syndromu

Brachydaktylie: Projevuje se krátkými, zavalitými prsty. Často též malý vzrůst + krátké ruce a nohy. Rozsah je velmi variabilní.

Dědičnost - autozomálně dominantní nebo dle příslušného asociovaného syndromu

Arachnodaktylie: Hlavním projevem jsou nepřirozeně dlouhé a tenké prsty. Taktéž celé končetiny mohou být abnormálně dlouhé a tenké. Vyskytuje se i jako součást různých syndromů (viz Marfanův syndrom)
Dědičnost - autozomálně dominantní nebo dle příslušného asociovaného syndromu

Huntingtnova chorea: Onemocnění je způsobeno zmnožením CAG tripletů (vzniká dynamickou mutací). Onemocnění se projevuje, pokud počet repetic přesáhne 40. Onemocnění má značně pozdní nástup až mezi 35. a 45. rokem věku. Po nástupu choroby dochází k degenerativním změnám na mozku, což se projevuje motorickými poruchami (neúčelné pohyby, chorea) a progresivní demencí. Dochází k celkovým změnám osobnosti a postižení umírají.
Dědičnost - autozomálně dominantní, při mezigeneračním přenosu často dochází k dalšímu zmnožení repetic

Marfanův syndrom: Mezi příznaky patří arachnodaktylie (dlouhé a tenké prsty), nadměrný vzrůst, dlouhý a úzký obličej s prominujícím nosem, dlouhé a tenké končetiny. Vyskytují se srdeční vady. Délka života bývá zkrácena, někdy se vyskytují náhlá úmrtí.
Dědičnost - autozomálně dominantní

Leidenská mutace: (Faktor V Leiden) Dědičná trombofilie (zvýšená srážlivost krve). Při delším znehybnění mají trombofilici vysoké riziko tromboembolické choroby (TEN). V cévách se utváří tromby (krevní sraženiny), které se mohou utrhnout - vzniká embolus, který zapříčiní embolii a tím i smrt postiženého.
Nejvýznamnější mutací, způsobující dědičnou trombofilii, je tzv. "Leidenská mutace" (vzniká tzv. FVL - Faktor V Leiden, což je pozměněný faktor V hemokoagulační kaskády). Heterozygoti mají zvýšené riziko vzniku tromboembolie, homozygoti jsou zatíženi mnohem vyšším rizikem oproti běžné populaci.
Dědičnost - autozomálně dominantní

Osteogenesis imperfecta: Jde o dědičnou poruchu tvorbu kolagenu. Vyznačuje se vysokou náchylností kostí k frakturám a deformitami kostry (skolióza, trojúhelníkovitá tvář). Přítomné mohou být i vady kardiopulmonálního systému. Existuje několik různě závažných typů této choroby.
Dědičnost - autozomálně dominantní

Obrázek 2 - Schéma autozomálně-dominantní dědičnosti

Choroby gonozomálně dědičné:

Gonozomálně dědičné choroby jsou vázány na gonozomech. V drtivé většině jde o choroby vázané na chromozomu X. Proto také někdy gonozomální dědičnost označujeme jako dědičnost X-vázanou.

Gonozomálně recesivní choroby postihují většinou muže. Ženy bývají častěji přenašečky a jen zřídka jsou samy postiženy (recesivní homozygotky). Vzhledem k tomu, že u ženy je v každé buňce jeden z X chromozomů inaktivován (a to zcela náhodně, bez ohledu na to, zda nese mutovanou alelu nebo ne), mohou i heterozygotky vykazovat určité příznaky onemocnění, s ohledem na to, kolik buněk obsahuje inaktivovaný X chromozom se zdravou alelou.
Gonozomálně dominantní choroby postihují obě pohlaví, postižený otec však nikdy nepředá nemoc svému synovi, zatímco všechny jeho dcery budou postiženy (samozřejmě uvažujeme X-vázanou dědičnost).

Hemofilie: Hemofilie je vrozená nesrážlivost krve. Rozlišuje se hemofilie A, podmíněná dysfunkcí srážlivého faktoru VIII (jeden z faktorů hemokoagulační kaskády, která je zodpovědná za srážení krve) a hemofilie B, způsobená nedostatkem faktoru IX. Klinicky jsou oba typy stejné, projevují se krvácením do měkkých tkání, svalů i kloubů.

Dědičnost - gonozomálně recesivní

Daltonismus: Jedna z vrozených příčin barvosleposti. U postižených chybí, nebo je omezena schopnost rozlišit červenou a zelenou barvu.
Dědičnost - gonozomálně recesivní

Svalové dystrofie: Duchennova (DMD) a Beckerova (BMD) svalová (muskulární) dystrofie jsou X-vázané poruchy syntézy dystrofinu, což je jeden ze strukturních proteinů svalových tkání. U postižených se v raném dětství začne projevovat svalová slabost, která začíná progresivně omezovat motoriku jedince. Charakteristickým projevem jsou hypertrofická lýtka.
Duchennova svalová dystrofie má závažnější prognózu; úbytek hybnosti je rychlý a postižení umírají okolo 20. roku života na srdeční nebo respirační selhání.

Beckerova svalová dystrofie má mírnější a více variabilní průběh.
Dědičnost - gonozomálně recesivní

Syndrom fragilního X chromozomu: Jde o jednu z nejčastějších příčin vrozené mentální retardace (po Downově syndromu). Jak název napovídá, je příčina nemoci spojena s fragilním místem na X chromozomu (Xq27). U jedinců s tímto syndromem nacházíme v těchto místech zmnožení trinukleotidových repetic, přičemž 200 repetic se považuje za hraniční limit pro manifestaci onemocnění. Kromě středně těžké mentální retardace patří k projevům onemocnění i hyperaktivita, charakteristický vzhled (protažený obličej, zvětšené ušní boltce, prominující brada, zvětšená varlata). Onemocnění postihuje především chlapce, mírnou mentální retardaci mohou vykazovat i některé ženy - přenašečky.
Dědičnost - gonozomálně recesivní

Vitamin D rezistentní rachitis: Jde o jeden z typů křivice, která je rezistentní vůči léčbě vitamínem D. Jedna z menšího množství gonozomálně dominantních chorob. Projevem je klasická křivice s možnými dalšími kostními deformitami.
Dědičnost - gonozomálně dominantní

Globinová onemocnění:

Hemoglobin je červené krevní barvivo, schopné vázat (prostřednictvím atomu dvojmocného železa) kyslík. Skládá se z prostetické skupiny hemu a proteinové složky - globinu. Rozlišuje se několik typů hemoglobinů, obecně embryonální, fetální a dospělé typy, které se liší jednotlivým zastoupením globinových řetězců a afinitou ke kyslíku. Hemoglobin A (HbA), který tvoří naprostou většinu hemoglobinu u dospělých jedinců, se skládá ze dvou řetězců α a dvou řetězců β.

Srpková anemie: (Sickle cell anemia) Těžká, dědičná forma hemolytické anemie. Příčinou je bodová mutace v β globinovém řetězci, díky které se syntetizuje pozměněný produkt (hemoglobin se označuje jako HbS). Erytrocyty pacientů se za určitých podmínek zkroutí do srpkovité podoby. Dochází k ucpávání kapilár a zvětšení sleziny, která má sníženou funkci. Onemocnění je recesivně dědičné, heterozygoti jsou zdraví, pouze za výjimečných okolností se u nich mohou objevit nějaké potíže. Heterozygoti jsou mnohem odolnější proti malárii, než zdraví jedinci; v oblasti výskytu malárie tvoří heterozygoti až polovinu populace.
Dědičnost - autozomálně recesivní

Thalasémie: Jedny z nejobvyklejších monogenních chorob světa, časté především ve středomoří. Rozlišuje se alfa-thalasemie a beta-thalasemie, podle toho, který řetězec hemoglobinu má poškozenou syntézu. Druhý řetězec se syntetizuje v normálním množství, vzhledem k situaci je však v relativním nadbytku. Zatímco alfa řetězec je kódován v genomu 4 alelami, pro beta řetězec jsou k dispozici pouze alely 2. Proto může mít thalasemie variabilní rozsah postižení, v závislosti na tom, kolik alel kterého řetězce je mutováno. Projevem je různě těžká hemolytická anémie.

Dědičnost - autozomálně recesivní (Při posuzování projevu je třeba mít na paměti o který typ thalasémie se jedná)

Mitochondriálně dědičné choroby

Mitochondriálně dědičné choroby jsou způsobeny mutacemi v mitochondriální DNA (mtDNA) a dědí se pouze po matce. Většina takovýchto mutací je spojena s poruchou energetické funkce mitochondrie, proto se tyto mutace projevují zejména poruchami energeticky náročných orgánů, jako je třeba nervový systém nebo zrakové ústrojí. Většinou mají pozdější nástup (až v dospělém věku).)

Leberova atrofie optiku: Jde o onemocnění s nástupem na začátku dospělosti a projeví se rychlým, progresivním a oboustranným ubýváním zraku a následnou slepotou. Dochází k atrofii zrakového nervu (n. opticus). Onemocnění je častější u chlapců.

Dědičnost - maternální (mitochondriální)

Obrázek 3 - Přehled významných mutací