Hereditární nádorové syndromy představují skupinu nádorových onemocnění, u kterých lze pozorovat silný vliv dědičnosti na jejich rozvoj. Určité diagnózy nádorových onemocnění opravdu mají tendenci vyskytovat se v určitých rodinách opakovaně. Typicky se jedná například o nádory prsu či tlustého střeva.
Důležité je ovšem upozornit, že naprostá většina nádorů není dědičných, ale vznikají tzv. sporadicky, tedy bez rozhodující dědičné příčiny.

Samotný proces onkogeneze (vizte též kapitolu Onkogenetika) je zdlouhavý a mnohostupňový; genetická predispozice může tento proces podstatně urychlit; jako jiné predispozice se ale rovněž uplatnit nemusí. V případě hereditárních nádorových syndromů je ovšem genetická predispozice často natolik silná, že vede k rozvoji příslušného onemocnění ve velké většině případů.

Pro hereditární nádorové syndromy jsou (oproti sporadickým výskytům) charakteristické následující projevy:

• Opakovaný výskyt příslušného nádorového onemocnění v rodině.
• Nízký věk při diagnóze nádorového onemocnění (často 35 let i méně!).
• Vícenásobný či opakovaný výskyt nádorového onemocnění u postižené osoby.

Z hlediska genetické patogeneze jsou hereditární nádorové syndromy spojeny s:

• Mutacemi tumor-supresorových genů
• Mutacemi mutátorových genů
• Některými geneticky podmíněnými chorobami a komplexními syndromy

Typicky jde zejména o mutace tumor-supresorových genů. Tyto mutace mají recesivní charakter, tedy ke kompletnímu vyřazení tumor-supresorového genu je zapotřebí vyřazení (mutace) obou alel tohoto genu (vizte dále - Knudsonova teorie dvou zásahů). z hlediska klinické genetiky se tyto hereditární nádorové syndromy ovšem dědí autozomálně dominantně (byť s neúplnou penetrancí). Důvodem je skutečnost, že vrozená (zárodečná) mutace příslušného tumor-supresorového genu je výrazným rizikem pro rozvoj příslušného onemocnění, které se tak rozvíjí u naprosté většiny osob s příslušnou zárodečnou mutací.

Knudsonova teorie dvou zásahů

Klasická teorie vzniku hereditárního nádorového onemocnění vyslovená Knudsonem pracuje s tzv. dvěma zásahy. Tumor-supresorový gen je totiž zcela vyřazen z funkce až mutací obou jeho alel. V případě sporadického výskytu nádorového onemocnění je potřeba, aby byla buňka postižena dvěma zásahy po sobě, které postupně vyřadí obě alely příslušného genu. Naopak, pokud člověk již mutaci jedné alely příslušného genu zdědil (první zásah) - stačí pak v každé tělesné buňce jakýkoliv další zásah ke kompletnímu vyřazení funkce příslušného genu (druhý zásah).

Riziko u jiných syndromů

Zvýšené riziko vzniku nádorového onemocnění může být i u jiných komplexních syndromů - např.:

• Downův syndrom (až 20x vyšší riziko vzniku leukémie)
• Turnerův syndrom
• Syndrom fragilního X chromozomu

Nejčastější hereditární nádorové syndromy

Retinoblastom (OMIM: 180200)

• Vzácný maligní nádor vycházející z retiny
• Mutace RB1 (13q14.1-14.2) tumor-supresorového genu
• 40% pacientů má vrozenou mutaci; častěji bilaterální forma
• Manifestace do 5 let věku
• Příznaky: Leukokorie, strabismus
• Bez léčby je onemocnění smrtelné, ale léčba je úspěšná až u 95% pacientů
• Zvýšené riziko sekundárního nádorového onemocnění - sarkomy měkkých tkání a osteosarkomy, nádory mozku, plic a prsu
• Rb protein (p105 Rb) váže v defosforylovaném stavu E2F transkripční faktor a blokuje tak vstup do S-fáze buněčného cyklu
• Úloha proteinu p16 (inhibitor CDK)

Syndrom Li-Fraumeni (OMIM: 151623)

• Syndrom zvýšeného rizika vzniku nádorového onemocnění
• Mutace TP53 (17p13.1) tumor-supresorového genu
• Vysoce variabilní fenotyp:
• Osteosarkomy a sarkomy měkkých tkání
• Karcinom prsu
• Adenokarcinom dřeně nadledvin
• Nádory CNS
• Leukémie
• Častý výskyt nádorů v rodině ("nádorové rodiny")
• Velmi časný nástup nádorového onemocnění
• Možná i asociace s mutací CHEK2 genu (22q12.1)

• TP53 - "strážce genomu"
• Protein p53 reaguje na poškození jaderné DNA:
  1. Zastavení buněčného cyklu v G1 fázi (via p21 - CDK inhibitor)
  2. Indukce opravy DNA (via GADD45)
  3. Indukce apoptózy (via BAX)

Hereditární karcinom prsu a ovarií (OMIM: 114480)

• Hereditární karcinom prsu tvoří asi jen 10% všech případů
• Nejčastěji způsoben mutacemi genů BRCA1 (17q21) a BRCA2 (13q12.3)
• Zhruba v 10 - 20% procentech případů jde o jiné geny (např. TP53, PTEN, PALB2, STK11, hMSH2, hMLH1)
• Riziko vzniku karcinomu vaječníků (vyšší u BRCA1 než u BRCA2)
• U mutace BRCA2 genu existuje riziko vzniku dalších nádorů - karcinom prostaty, žaludku, vejcovodu, pankreatu
• Odpovídá rovněž zhruba za 10 - 20% karcinomu prsu u mužů

Neurofibromatóza typ 1 (OMIM: 162200)

• Syndrom von Recklinghausen
• Různě závažné onemocnění podmíněné mutací NF1 genu (17q11.2)
• Typické projevy:
• Skvrny "café-au-lait" (světlehnědé, v 90% se objeví do 5 let věku)
• Neurofibromy (mnohočetné uzlíky; kutánní, subkutánní a plexiformní)
• Lischovy uzlíky (hamartomy iris)
• Dále kostní změny, poruchy pigmentace, gliomy n. opticus, postižení intelektu, epilepsie nebo stenózy a. renalis
• Rizika vzniku různých nádorových onemocnění: gliomy CNS, neurofibrosarkom, rhabdomyosarkom, feochromocytom, leukémie

Neurofibromatóza typ 2 (OMIM: 101000)

• Centrální neurofibromatóza; vzácnější než NF typu 1
• Mutace NF2 genu (22q12.2)
• Nádory CNS (meningeomy, astrocytomy, ependymomy, schwanomy míšních kořenů), hamartomy sítnice
• Typický - bilaterální neurinom akustiku, mnohočetné meningeomy
• Nacházíme zde skvrny "café-au-lait" ale ne Lischovy uzlíky
• Celkově vyšší morbidita a mortalita než u NF typu 1

Wilmsův tumor (OMIM: 194070)

• Častý solidní tumor dětského věku, ovšem jen přibližně 1% případů má hereditární příčinu
• Mutace WT1 genu (11p13)
• Nádor ledviny (uni/bilaterální) charakterizovaný shluky buněk embryonálního nefrogenního blastému
• Možná asociace se sporadickou aniridií (WAGR syndrom)
• Někdy v asociaci s Neurofibromatózou typu 1, mutací BRCA1 genu či Bloomovým syndromem
• WT1 tumor - supresorový gen kóduje transkripční faktor (zinc finger) zúčastněný v diferenciaci urogenitálního traktu

Familiární adenomatózní polypóza (OMIM: 175100)

• Kolorektální karcinom na základě mnohočetných adenomatózních polypů u mladých jedinců
• Mutace v genu APC (5q21-q22)
• Mnohostupňový proces maligní transformace x až 100% penetrance
• Výskyt polypů je typický i pro vyšší oddíly GIT (např. duodenum)
• Dále možný výskyt hepatoblastomu, nádorů CNS a štítné žlázy

Hereditární nepolypózní kolerektální karcinom

• Heterogenní skupina chorob
• Dělení dle OMIMu:
  • HNPCC typ 1 (OMIM: 120435; gen MSH2; 2p22-p21)
  • HNPCC typ 2 (OMIM: 609310; gen MLH1; 3p21.3)
  • HNPCC typ 3 (OMIM: 600258; gen PMS1; 2q31-q33)
  • HNPCC typ 4 (OMIM: 600259; gen PMS2; 7p22)
  • HNPCC typ 5 (OMIM: 600678; gen MSH6; 2p16)
  • HNPCC typ 6 (OMIM: 190182; gen TGFBR2; 3p22)
  • HNPCC typ 7 (OMIM: 604395; gen MLH3; 14q24.3)
• Familiární výskyt nepolypózního kolorektálního karcinomu
• Mutace především v genech udržujících stabilitu genomu (mutátorové geny)
• Dříve označováno jako syndromy Lynch I a Lynch II
• Kromě nepolypózního kolorektálního karcinomu zahrnuje i výskyt dalších maligních nádorů:
• Nádory endometria
• Nádory ovarií
• Nádory žaludku
• Nádory tenkého střeva
• Nádory pankreatu

Syndrom Von Hippel - Lindau (OMIM: 193300)

• Onemocnění s mnohočetnými projevy; mutace genu VHL (3p25)
• Angiom retiny
• Hemangioblastomy mozečku, míchy a prodloužené míchy
• Karcinom ledviny
• Feochromocytom
• Nádory pankreatu

Mnohočetná endokrinní neoplázie

• Heterogenní skupina chorob
  • MEN1
    • Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 1A (OMIM: 131100) - Mutace MEN1 genu (11q13)
    • Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 1B (OMIM: 610755) - Mutace CDKN1B genu (12p13)
    • Nádorové onemocnění různých endokrinních orgánů
    • Postihuje především: Příštítná tělíska (hyperkalcémie), Adenohypofýzu, Langerhansovy ostrůvky
    • Dále také: duodenální gastrinomy, karcinoidy, nádory štítné žlázy
    • Většina nádorů produkuje příslušné hormony (jsou hormonálně aktivní)
    • Příčina až 50% případů Zollinger-Ellisonova syndromu
    • Příčina až 20% případů primárního hyperaldosteronismu
• MEN2
  • Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 2A (OMIM: 171400) - Mutace RET (MEN2) protoonkogenu(!) (11q13)
  • Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 2B (OMIM: 162300) - Mutace RET (MEN2) protoonkogenu(!) (11q13)
  • Nádorové onemocnění různých endokrinních orgánů
  • Medulární karcinom štítné žlázy z parafolikulárních buněk
  • Feochromocytom
  • Adenom (hyperplázie) příštítných tělísek
  • U typu MEN2B se navíc vyskytuje charakteristické postižení periferního nervového systému, autonomních nervových plexů v oblasti střev a muskuloskeletární abnormality

Familiární maligní melanom (OMIM: 155600)

• Mimo maligní melanom je onemocnění často provázeno i dalšími nádorovými projevy
• Spojeno s mutacemi různých genů:
  • CMM1 (1p36)
  • CMM2 (9p21) – produktem je protein p16 respektive p14
  • CMM3 (12q14)
  • CMM4 (1p22)

Cowdenův syndrom (OMIM: 58350)

• Mutace genu PTEN (10q23.31) nebo BMPR1A (10q22.3)
• Karcinom prsu; folikulární karcinom štítné žlázy

Peutz–Jeghersův syndrom (OMIM: 175200)

• Mutace genu STK 11 (19p13.3)
• Karcinomy GITu, karcinomy gonád

Hereditární papilární karcinom ledviny (OMIM: 164860)

• Mutace protonkogenu (!) MET (7q31)
• Karcinom ledviny; někdy papilokarcinom

Familiární karcinom žaludku (OMIM: 192090)

• Mutace genu CDH1 (16q22) – kóduje E-kadherin
• Karcinom žaludku (jedna z variant!)

Névoidní basocelulární karcinom (OMIM: 109400)

• Mutace genu PTCH1 (9q22.3)
• Basaliom kůže, meduloblastom, fibromy ovaria

Tuberózní skleróza (OMIM: #91100)

• Mutace genu TSC1 (9q34) nebo TSC2 (16p13) (případně TSC3 či TSC4)
• Tvorba hamartomů v mnoha orgánových systémech

Syndromy chromozomální nestability

Ataxia teleangiectasia (OMIM: 208900)

• Mutace v genu ATM (11q22.3) – kóduje Fosfatidylinositol 3-kinasu (enzym je součástí signální dráhy reagující na poškození DNA)
• Onemocnění je autozomálně recesivně dědičné
• Mozečková ataxie; přítomnost teleangiektazií; imunodeficit
• Zvýšená citlivost na ionizující záření (chromozomální zlomy)
• Až o 38% větší riziko vzniku nádorového onemocnění – nejčastěji leukémie; později epiteliální nádory

Bloomův syndrom (OMIM: 210900)

• Mutace v genu BLM (15q26.1) – kóduje RECQ PROTEIN-LIKE 3 (protein má mimo jiné DNA – helikasovou aktivitu)
• Onemocnění je autozomálně recesivně dědičné
• Nízká porodní hmotnost; trpaslictví; imunodeficit; fotosenzitivita
• Zvýšené riziko vzniku nádorového onemocnění
• Lymfoproliferativní onemocnění
• Karcinomy ve všech oddílech GIT

Fanconiho anémie (OMIM: 227650)

• Mutace v některém ze skupiny genů (FANCA, FANCB, -C, -D1, -D2, -E, -F, -G, -J, -L, -M, -N)
• Produkty těchto proteinů se zúčastňují reparace DNA
• Onemocnění je autozomálně recesivně dědičné
• Pancytopenie; poruchy růstu; mentální poruchy; možná i hluchota
• Sklon k maligní transformaci; nejčastější jsou leukémie

Xeroderma pigmentosum

• Heterogenní skupina onemocnění
• Mutace v některém ze skupiny genů (XP-A, -B, -C, -D, -E, -F, -G)
• Produkty těchto proteinů se zúčastňují reparace DNA
• Jejich mutace způsobuje výraznou fotosenzitivitu (UV záření)
• Onemocnění je autozomálně recesivně dědičné
• Hlavními projevy jsou makulózní hyperpigmentované skvrny
• Dákle pak hyperkeratózy, keratomy, fibromy, keratosarkomy
• Riziko kožních nádorů je u postižených osob až 2 000x (!) vyšší
• Je zvýšené i riziko vzniku dalších malignit (karcinomy, sarkomy, melanomy, neurinomy, adenokarcinomy)

Nové poznatky

Nové geny

U řady hereditárních nádorových syndromů je patogeneze komplexní a nelze ji simplifikovat na účinek základních genů. Komplexní patogeneze nádorových syndromů je nadále předmětem výzkumu a jsou objevovány nové a nové geny, kterou mohou mít pro rozvoj příslušného nádorového onemocnění významnou roli.

Příklad – Hereditární karcinom prsu – geny BRCA1 a BRCA2

Genokopie – Li Fraumeni sy. (TP53); Cowdenův sy. (PTEN); Peutz-Jegherův sy. (STK11)

Další zúčastněné geny u hereditárního karcinomu prsu (dle OMIMu): BRCA3, BRCATA, RAD54L, CASP8, BARD1, PIK3CA, HMMR, NQO2, RB1CC1, SLC22A1L, ATM, KRAS, XRCC3, AKT1, RAD51A, PALB2, CDH1, TP53, PHB, PPM1D, BRIP1, CHEK2

Seznam použité literatury

1. Kleibl Z., Novotný J.; Hereditární nádorové syndromy; Triton; Praha; 2003
2. Nussbaum R. L., McInnes R. R., Willard H. F.; Klinická genetika; Triton; Praha; 2004
3. Kumar V., Abbas A. K., Fausto N.; Robbins and Cothran pathologic basis of diseases. 7th edition; Elsevier Saunders; Philadelphia; 2005
4. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). McKusick -Nathans Institute for Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, MD) and National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine (Bethesda, MD), 2000.
   Online: [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/]
5. Alberts B.; Molecular biology of the cell. 4th edition; Garland Science; New York; 2002
6. Aerts I., Lumbroso-Le Rouic L., Gauthier-Villars M., Brisse H., Doz F., Desjardins L.; Retinoblastoma; Orphanet Journal of Rare Diseases; 1:31; pp. 1750-1172 Online: [http://www.pubmed.com/ PubMed ID: 16934146]
7. Jass J.R.; Hereditary non-polyposis colorectal cancer: The rise and fall of a confusing term;. World Journal of Gastroenterology; 12:31; pp. 4943-4950 Online: [http://www.pubmed.com/ PubMed ID: 16937488]